C.David Allis (1951

Sharon Dent est professeur d'épigénétique et de carcinogenèse moléculaire au MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas à Houston.

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Shiv Grewal est NIH Distinguished Investigator et chef de laboratoire au National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland.

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David (Dave) Allis a été un pionnier de la biologie de la chromatine, le complexe de protéine et d'acide nucléique qui compose les chromosomes. Il a révélé comment des modifications de celui-ci, en particulier des modifications chimiques des protéines histones autour desquelles l'ADN s'enroule, affectent l'expression des gènes et de nombreux autres aspects fondamentaux de la fonction cellulaire. Son hypothèse de « code d'histone » suggérait que d'autres protéines lisent les modifications d'histone, qui sont importantes pour presque tous les processus dans les cellules eucaryotes qui utilisent l'ADN comme matrice. Allis a joué un rôle majeur dans l'élucidation de la façon dont les changements épigénétiques - ceux au-delà du génome - peuvent affecter la santé et la maladie humaines, suggérant des voies entièrement nouvelles pour le développement de thérapies. Il est décédé à l'âge de 71 ans.

Les modifications des histones ont été signalées pour la première fois par Vincent Allfrey en 1966, mais avant les travaux d'Allis, leur signification et les activités enzymatiques associées restaient floues. Allis a montré qu'ils avaient un lien direct avec la régulation de la transcription de l'ADN en ARN et donc en protéines exprimées. Ses travaux ont mis en lumière la façon dont la cellule établit et maintient des modèles d'expression génique et ont jeté les bases pour comprendre comment un seul génome peut générer des cellules de nombreux types. Il a reçu le Canada Gairdner International Award, le Breakthrough Prize in Life Sciences et le Albert Lasker Award for Basic Medical Research (avec Michael Grunstein).

Allis est né à Cincinnati, Ohio, en 1951, et a obtenu un doctorat en biologie de l'Indiana University Bloomington. Au cours de sa formation postdoctorale avec Martin Gorovsky à l'Université de Rochester, New York, il a étudié le protozoaire d'eau douce Tetrahymena, un organisme modèle qu'il a utilisé dans ses recherches indépendantes au Baylor College of Medicine de Houston, Texas. Allis a entrepris d'identifier les enzymes qui ajoutent des groupes acétyle aux histones (histones acétyltransférases ou HAT), estimant que Tetrahymena, qui contient de nombreuses histones acétylées, en serait une excellente source. Cette décision a démontré son talent pour poursuivre une ligne de recherche unique avec délibération et engagement, ce qui s'avérerait essentiel pour faire des progrès significatifs.

Sa percée majeure est survenue en 1996, avec sa découverte de l'enzyme GCN5, qui agit pour favoriser la transcription, en tant que HAT (JE Brownell et al. Cell 84, 843–851; 1996). Aucune activité enzymatique de modification des histones n'avait encore été identifiée et aucune donnée n'indiquait que la machinerie de transcription pourrait inclure une telle activité. L'impact de la découverte d'Allis a été immédiat et immense, entraînant une explosion d'articles sur les HAT. L'importance de l'acétylation des histones dans la régulation transcriptionnelle est maintenant incontestée.

Allis a également joué un rôle central dans la définition de la relation de cause à effet entre des modifications spécifiques et l'expression des gènes. Son travail, plus que tout autre, a déclenché une renaissance dans l'étude de la régulation des gènes par la structure de la chromatine.

Allis s'est installé à l'Université Rockefeller de New York en 2003, après avoir été nommé à l'Université de Syracuse à New York, à l'Université de Rochester et à l'Université de Virginie à Charlottesville. Il a poursuivi en décrivant le rôle des modifications des histones au-delà de l'acétylation, y compris un lien entre la phosphorylation des histones et la ségrégation des chromosomes lors de la division cellulaire. Lui et ses collaborateurs ont découvert un lien entre les mutations des histones et les modifications de la chromatine associées aux cancers malins. Il n'a pas tardé à en reconnaître la signification clinique et à noter que des mutations similaires pourraient modifier les états globaux de la chromatine dans d'autres maladies. Son travail s'avérera essentiel pour démêler les aspects complexes de nombreuses maladies et fournir de nouveaux traitements.

Allis avait un enthousiasme contagieux pour la science et il a influencé le cours de la découverte bien au-delà de son propre laboratoire. Il a accueilli de nouvelles idées et partagé des outils et une expertise qui ont favorisé des découvertes majeures par d'autres, telles que l'identification des enzymes histone méthyltransférase et la découverte que les modèles de méthylation des histones spécifiques au site définissent les domaines de la chromatine comme « ouverts » (accessibles à la machinerie de transcription génique) et « fermé' (relativement inaccessible). Par exemple, l'histone H3 s'est avérée remplir deux fonctions opposées selon les états de méthylation de deux résidus de lysine distants de quelques acides aminés seulement, qui sont lus par des ligands protéiques spécifiques. Cela a fourni une preuve cruciale de l'existence du code des histones (BD Strahl et CD Allis Nature 403, 41–45; 2000). L'article d'Allis sur cette hypothèse a maintenant été cité plus de 6 000 fois.

Allis était connu pour sa chaleur, sa créativité et son humour. En acceptant ses nombreuses distinctions, il a montré une immense appréciation pour les membres de son laboratoire et la communauté de ses collègues et collaborateurs, les citant comme la force inspirante derrière son propre succès. Il chérissait sa famille, attribuant le soutien de sa femme Barb à ses réalisations et partageant fièrement des photos de ses enfants et petits-enfants.

Il a célébré ses collègues du monde entier en leur envoyant des souvenirs originaux et précieux pour honorer leurs découvertes, parmi lesquels des chapeaux décorés avec des modifications HAT, ou des dessins animés comme celui qui invoquait des couvertures de boîtes de céréales emblématiques mettant en vedette des Olympiens, modifiés pour célébrer la découverte de la méthylation différentielle des histones. modèles spécifiant des états d'expression génique distincts. Nous terminons en lui disant ce qu'il disait souvent aux autres pour reconnaître les réalisations majeures : "Bon spectacle !" Tu nous manques, Dave.

Nature614, 409 (2023)

doi : https://doi.org/10.1038/d41586-023-00346-0

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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