Maladie rénale : la recherche pourrait ouvrir la voie à une thérapie génique pour la PKRAD

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) est une maladie héréditaire courante qui touche entre 1 personne sur 1 000 et 1 personne sur 2 500 dans le monde.

La PKRAD se caractérise par le développement de kystes dans les reins et un déclin de la fonction rénale. Les mutations affectant la protéine PC1, qui est codée par le gène PKD-1, sont responsables de la forme la plus répandue d'ADPKD.

Bien que l'expression de la protéine PC1 non mutée puisse inverser la PKRAD dans des modèles animaux, la longueur du gène PKD-1 a été un obstacle à son utilisation en thérapie génique.

Une étude récente publiée dans la revue Nature Communications rapporte que l'expression d'un petit fragment de la protéine PC1, connu sous le nom de fragment de queue C-terminal (CTT), a aidé à réduire la gravité de la maladie dans un modèle de souris ADKPD. Les chercheurs ont déclaré que la longueur réduite du gène codant pour le fragment CTT pourrait le rendre plus propice à une utilisation en thérapie génique.

L'étude a également révélé comment le fragment CTT pourrait aider à inverser la PKRAD.

"Notre recherche montre qu'un minuscule fragment de la protéine PC1 - à seulement 200 acides aminés de la toute fin de cette protéine - est suffisant pour supprimer la maladie dans un modèle de souris", a déclaré le Dr Michael Caplan, professeur à l'Université de Yale et un co-auteur de l'étude, a déclaré dans un communiqué de presse. "Notre travail fournira de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents de la maladie polykystique des reins et révélera de nouvelles voies pour développer des thérapies."

La polykystose rénale (PKD) est une maladie génétique caractérisée par le développement de sacs remplis de liquide, appelés kystes, dans le rein. Cette condition entrave la capacité des reins à filtrer les déchets et peut provoquer une insuffisance rénale.

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD), la forme la plus courante de PKD, est également la maladie héréditaire potentiellement mortelle la plus répandue. La PKRAD est causée par une mutation des gènes PKD1 ou PKD2.

La présence d'une seule copie du gène muté hérité de l'un ou l'autre des parents est suffisante pour provoquer la PKRAD.

Environ 78 % de tous les cas de PKRAD sont causés par une mutation du gène PKD1 qui code pour la protéine polycystine-1 (PC1). L'expression de la protéine PC1 dans des modèles animaux dans lesquels le gène PKD1 a été désactivé peut réduire le développement de kystes et inverser d'autres changements pathologiques. Cependant, la longueur du gène PKD1 codant pour la protéine PC1 le rend inadapté à la thérapie génique.

Des modèles de culture animale et cellulaire d'ADPKD ont montré une perturbation des voies métaboliques dans cette condition, y compris celles impliquées dans la production d'énergie. Plusieurs de ces processus se produisent dans les organites cellulaires appelés mitochondries qui convertissent les nutriments en énergie chimique sous forme d'ATP. L'ATP peut ensuite être utilisé pour alimenter divers processus biologiques dans la cellule.

Des études sur des modèles animaux ont montré que des traitements ou des interventions ciblant ces voies métaboliques peuvent aider à atténuer les symptômes de la PKRAD. Pourtant, les mécanismes par lesquels les mutations du gène PKD1 impactent la fonction métabolique sont mal compris.

Dans l'étude récente, les chercheurs ont examiné les mécanismes par lesquels le gène PKD1 pourrait avoir un impact sur les voies métaboliques.

La protéine PC1 se trouve dans la membrane cellulaire, mais elle est également clivée pour produire des fragments plus petits qui se localisent dans d'autres compartiments de la cellule. Compte tenu de la perturbation des voies métaboliques, les chercheurs se sont concentrés sur un fragment spécifique de la protéine PC-1 appelé fragment de queue C-terminal (PC1-CTT). Ce fragment de protéine se compose de 200 acides aminés et se localise dans les mitochondries.

Les auteurs de l'étude récente ont examiné la capacité de ce fragment à empêcher le développement de kystes dans un modèle animal de PKRAD.

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé un modèle murin d'ADPKD génétiquement modifié qui n'exprimait pas le gène PKD-1.

Les chercheurs ont rapporté que l'expression du gène codant pour le fragment PC1-CTT chez ces animaux a permis de ralentir la croissance des kystes et de préserver la structure et la fonction des reins. Notamment, les niveaux de marqueurs de la fonction rénale chez les souris exprimant le fragment CTT sans le gène PKD-1 étaient similaires à ceux des souris de type sauvage avec un gène PKD-1 intact.

Pour identifier les voies moléculaires médiant ces effets du fragment PC1-CTT, les chercheurs ont ensuite examiné l'interaction du fragment PC1-CTT avec d'autres protéines dans les cellules rénales. L'enzyme nicotinamide nucléotide transhydrogénase (NNT) localisée dans les mitochondries a montré le plus haut niveau d'interaction avec PC1-CTT. De plus, les NNT jouent un rôle vital dans la réduction du stress oxydatif et d'autres fonctions métaboliques.

D'autres expériences chez des souris qui n'exprimaient pas les gènes NNT et PKD-1 ont montré que l'expression du fragment PC1-CTT n'a pas réussi à réduire la formation de kystes ou à prévenir les modifications de la structure rénale chez ces souris. Seules les souris exprimant à la fois le gène NNT et le fragment PC1-CTT ont montré la suppression de la formation de kystes et la préservation de la structure rénale.

Les chercheurs ont déclaré que ces expériences suggèrent que la capacité de PC1-CTT à atténuer la gravité de la PKRAD est médiée par son interaction avec NNT.

Les chercheurs ont ensuite examiné comment le fragment PC1-CTT influençait les niveaux de métabolites, qui sont les produits intermédiaires ou finaux du métabolisme, dans le modèle de souris ADPKD.

Les chercheurs ont rapporté que le fragment PC1-CTT a aidé à normaliser le profil métabolique chez les souris dépourvues du gène PKD-1 et à réduire les marqueurs du stress oxydatif.

Les chercheurs ont déclaré que l'expression du fragment PC1-CTT dans le modèle de souris ADPKD augmentait l'expression de NNT par rapport à leurs homologues qui n'exprimaient pas le fragment CTT.

Ces résultats étaient cohérents avec les résultats d'échantillons humains, avec des échantillons de tissus provenant des reins d'individus atteints de PKRAD montrant des niveaux inférieurs de NST que leurs homologues sains.

De plus, PC1-CTT a également augmenté l'expression de certaines enzymes impliquées dans la phosphorylation oxydative, la voie impliquée dans la production d'énergie, dans le modèle murin ADPKD.

Le Dr Diane Triolo, néphrologue au Holy Name Medical Center de Teaneck, NJ, a déclaré à Medical News Today que "les dernières thérapies de traitement incluent le ralentissement de la progression des kystes mais n'ont malheureusement pas montré qu'elles les empêchaient de se former, ce qui conduit finalement ces kystes". à l'insuffisance rénale terminale."

"Des recherches antérieures ont isolé les gènes dont il a été démontré qu'ils causent la PKRAD", a-t-elle ajouté. "[La présente étude fournit] aux néphrologues et à leurs patients l'espoir d'une guérison potentielle plutôt que de retarder l'insuffisance rénale terminale dans la PKRAD. Ils ont montré que l'expression du fragment C-terminal de PC1 par interaction avec la nicotinamide nucléotide transhydrogémase peut supprimer ces kystes. et préserver la fonction rénale dans les tissus de souris. Cela donne de l'espoir à des millions de personnes et montre à quel point la thérapie génique est importante non seulement pour la PKRAD mais aussi pour de nombreuses autres maladies.