La métabolomique plasmatique révèle des changements majeurs dans le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines chez les veaux de boucherie sevrés brutalement

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8176 (2023) Citer cet article

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La métabolomique basée sur la RMN 1H a été utilisée pour étudier l'effet d'un sevrage brutal sur le métabolome sanguin des veaux de boucherie. Vingt veaux Angus (258 ± 5 kg PC; âgés de 5 à 6 mois) ont été assignés au hasard à un groupe non sevré (NW) qui est resté au pâturage avec leur mère ou à un groupe sevré (W) qui a subi une séparation brutale de leur mère à un paddock séparé au j 0 de l'étude. Le poids corporel, le comportement et les échantillons de sang pour le cortisol et la métabolomique ont été mesurés aux jours 0, 1, 2, 7 et 14 de l'étude. Aux jours 1 et 2, les veaux W passaient moins de temps à brouter et à ruminer, et plus de temps à vocaliser et à marcher, avaient une plus grande concentration de cortisol, NEFA, 3-hydroxybutyrate, bétaïne, créatine et phénylalanine, et une moindre abondance de tyrosine (P < 0,05) par rapport aux veaux du NW. Comparativement aux veaux NW au jour 14, les veaux W avaient une plus grande abondance relative (P < 0,01) d'acétate, de glucose, d'allantoïne, de créatinine, de créatine, de créatine phosphate, de glutamate, de 3-hydroxybutyrate, de 3-hydroxyisobutyrate et de sept AA (alanine, glutamate , leucine, lysine, phénylalanine, thréonine et valine) mais une abondance relative moindre (P < 0,05) de lipides de faible densité et de très faible densité et de lipides insaturés. L'ACP et l'OPLS-DA n'ont montré aucun regroupement ou discrimination entre les groupes à j 0 et une divergence croissante à j 14. La métabolomique sanguine est un outil utile pour quantifier les effets aigus du stress chez les veaux pendant les 2 premiers jours après un sevrage brutal, et plus longtemps. modifications à long terme du métabolisme des glucides, des lipides et des protéines dues à des changements nutritionnels résultant de l'arrêt de la consommation de lait et d'une plus grande dépendance à l'égard de la consommation de fourrage.

Les besoins nutritionnels des veaux de boucherie nouveau-nés et pré-ruminants sont satisfaits exclusivement par les protéines, les lipides, les glucides (principalement le lactose), les vitamines et les minéraux absorbés par le lait qui contourne le rumen non développé1. La transition du stade pré-ruminant au stade ruminant chez les veaux de boucherie élevés au pâturage se produit progressivement à mesure que la consommation d'aliments solides et la fermentation du rumen augmentent et que l'animal devient plus dépendant des protéines microbiennes et des AGV2,3. L'une des caractéristiques les plus remarquables du ruminant est le potentiel gluconéogénique élevé du propionate, du lactate et de l'AA1. Le retrait brutal d'un veau de sa mère (sevrage) à l'âge de 3 à 6 mois est une pratique courante dans les systèmes de production de bovins de boucherie4. Les veaux sevrés peuvent subir un stress nutritionnel, social et psychologique qui entraîne des changements comportementaux, métaboliques, physiologiques et immunologiques5,6. Par conséquent, les pratiques de sevrage doivent tenir compte du bien-être animal, de la fonction métabolique et des besoins nutritionnels des veaux2. Des études antérieures se sont concentrées sur les changements de comportement, les hormones de stress et l'immunologie des veaux sevrés, qui sont plus évidents au cours des 48 premières heures après le sevrage5,7,8,9. L'effet catabolique des hormones de stress telles que le cortisol peut expliquer l'augmentation des concentrations d'AGNE dans le sang et une partie de la baisse de l'ADG après le sevrage10,11. Cependant, l'arrêt de la consommation de lait des veaux au pâturage devrait produire des changements métaboliques à plus long terme car les graisses alimentaires sont réduites en raison de la faible concentration dans les fourrages alors que les fibres et la fermentation ruminale augmentent. Étonnamment, on sait peu de choses sur les changements de la fonction métabolique des veaux au pâturage après le sevrage. Ces informations pourraient être utilisées pour développer de nouvelles stratégies pour atténuer le stress métabolique, améliorer le bien-être et minimiser le déclin de la production animale après le sevrage.

La fonction métabolique se reflète dans le métabolome sanguin qui comprend des métabolites tels que les lipides, les sucres et les AA qui influencent la fonction cellulaire, tissulaire et organique12,13. Le métabolome est en aval du génome, du transcriptome et du protéome, et est le « omique » le plus proche du phénotype. Cela a conduit à la suggestion que le métabolome pourrait être le meilleur indicateur des altérations de la fonction biologique14,15,16. Une autre caractéristique importante du métabolome sanguin est qu'il représente l'intégration de facteurs externes (par exemple, l'alimentation) et internes (par exemple, le génotype) qui influencent le métabolisme15. Chez les porcs, le sevrage a été associé à des modifications de la fonction métabolique et du métabolome sanguin et ces modifications pourraient être partiellement contrées par une supplémentation en arginine17. Une étude précédente a rapporté que les veaux nouveau-nés nourris au colostrum présentaient une augmentation de l'abondance sérique de glutamate, histidine, méthionine, phénylalanine, tyrosine, tryptophane, valine, leucine, isoleucine et proline, et une réduction de la glutamine13. Cependant, aucune étude n'a été publiée évaluant les changements dans le métabolome sanguin des veaux de boucherie au pâturage après le sevrage dans des conditions commerciales.

Le but de la présente étude était de caractériser les modifications du métabolome sanguin des veaux de boucherie Angus soumis à un sevrage brutal. Ces informations pourraient améliorer notre compréhension de l'impact métabolique du sevrage brutal chez les veaux de boucherie et éclairer de nouvelles stratégies pour gérer la transition. L'hypothèse était que le sevrage brutal chez les veaux de boucherie était associé à un stress et à des changements nutritionnels qui produisent des réponses métaboliques reflétées dans le métabolome sanguin.

L'étude a reçu l'approbation de l'éthique animale du Comité d'éthique animale de l'Université de Sydney : protocole 767. Toutes les méthodes ont été réalisées conformément à l'approbation éthique et aux lois, réglementations et codes nationaux et nationaux pertinents, y compris la loi de 1985 sur la recherche animale (https://www. dpi.nsw.gov.au/about-us/legislation/list/animal-research), Règlement sur la recherche animale 2021 (https://legislation.nsw.gov.au/view/pdf/asmade/sl-2021-477) et code australien pour le soin et l'utilisation des animaux à des fins scientifiques 8e édition 2013 (https://www.nhmrc.gov.au/about-us/publications/australian-code-care-and-use-animals-scientific-purposes ).

Vingt vaches Angus multipares et leurs veaux (âgés de 5 à 6 mois) ont été maintenus dans des conditions de pâturage et de gestion standard à la ferme John Pye de l'Université de Sydney (Greendale, Nouvelle-Galles du Sud, Australie). Les pâturages étaient dominés par Paspalum (Paspalum dilatatum) avec des densités relativement faibles de Chicorée (Cichorium intybus), de Plantain (Plantago lanceolata), de Trèfle rouge (Trifolium pratense) et de Trèfle blanc (Trifolium repens) et contenaient 10,7 % de CP, 60,7 % de NDF, et 20,6% FAD. Les veaux sont nés au printemps et sont restés avec leur mère depuis la naissance.

Au jour 0, les veaux ont été pesés, bloqués par sexe et assignés au hasard à un groupe non sevré qui est resté avec leur mère (NW ; n = 10 ; 257 ± 6 kg PC) ou à un groupe sevré qui a subi une séparation brutale d'avec leur mère (W; n = 10; 258 ± 5 kg PC) et envoyés dans un enclos séparé sans contact visuel ou auditif avec leur mère. Chaque groupe comprenait 7 veaux mâles (non castrés) et 3 femelles. Les pâturages des deux enclos étaient similaires en composition et en quantité. Ceci a été vérifié par un échantillonnage et une analyse des pâturages au début (j 0) et à la fin (j 14) de l'étude. À cette fin, dix quadrats (0,5 m × 0,5 m) ont été répartis au hasard dans chaque enclos et le fourrage à l'intérieur des quadrats a été coupé au niveau du sol, séché pendant 48 h à 65 ° C et pesé pour calculer la biomasse fourragère disponible. Les deux groupes de veaux sont restés dans leur enclos respectif du j 0 à la fin (j 14) de l'étude. Le poids corporel a été enregistré pour tous les veaux aux jours 0, 2, 7 et 14. Des échantillons de sang ont été prélevés par ponction veineuse jugulaire à l'aide de tubes sous vide contenant de l'EDTA (BD Vacutainer, Becton Dickinson, NJ, USA) aux jours 0, 1, 2, 7, et 14 entre 09h00 et 10h00. Les échantillons ont été réfrigérés à 4 ° C pendant environ 30 min, centrifugés (2000 × g pendant 30 min) et le plasma stocké à - 80 ° C jusqu'à l'analyse métabolomique.

Le comportement a été mesuré à l'aide d'un échantillonnage par balayage à des intervalles de 3 minutes pour chaque animal aux jours − 2, − 1, 0, 1, 2, 7 et 14 par rapport au jour du sevrage (j 0). Les observations ont été effectuées directement sur le terrain à l'aide d'une feuille d'enregistrement contenant le numéro de l'animal, la date et l'heure (à des intervalles de 3 minutes) tandis que le comportement effectué par les animaux a été enregistré par deux observateurs pendant les périodes : 7 h 00 à 9 h 00, 11 h 00 à 13h00, 14h00 à 16h00 et 17h00 à 19h00. Les comportements enregistrés comprenaient le pâturage, la rumine, le repos, l'allaitement, la marche, la vocalisation (meuglement) et la consommation d'alcool, comme décrit18,19.

Les concentrations de cortisol dans le plasma ont été déterminées en un seul dosage conformément aux instructions du fabricant (dosage ADVIA Centaur® Cortisol ; Siemens Healthcare Pty Ltd, Bayswater, Victoria, Australie). La sensibilité du test était de 2,0 ng/mL et le coefficient de variation intra-test était de 3,5 %. Les NEFA ont également été déterminés dans un test unique (Randox Australia Pty Ltd, Parramatta, Australie) précédemment utilisé chez les bovins20. La sensibilité du test était de 0,03 mEq/L et le coefficient de variation intra-test était de 1,4 %.

Les méthodes de préparation et d'acquisition des échantillons pour la RMN 1H étaient basées sur des protocoles publiés21,22. Le plasma a été laissé décongeler à température ambiante et une aliquote (350 µL) a été mélangée avec 350 µL de solution aqueuse de tampon phosphate (80 % H2O : 20 % D2O) comprenant 0,075 M de NaH2PO4, pH = 7,4 (KOH ajusté), 0,1 % de sodium azoture, 1 mM de propionate de 3-triméthylsilyl-1-[2,2,3,3,-2H4] (TSP) dans des tubes Eppendorf. Les échantillons ont été placés sur un vortex pendant 30 s puis centrifugés à 6000 xg pendant 10 min. Des aliquotes du surnageant (600 µL) ont été transférées dans des tubes RMN de 5 mm pour analyse RMN 1H.

Les spectres RMN 1H ont été acquis avec un spectromètre Bruker Avance III 400 MHz fonctionnant à 400,13 MHz pendant 1H à 310 K équipé d'une sonde à configuration inverse large bande 5 mm. Les échantillons ont été analysés dans un ordre aléatoire et automatisé avec un système d'automatisation d'échantillons SampleCase 24. Les échantillons ont été analysés à l'aide du spectre RMN 1D avec suppression d'eau en utilisant la séquence d'impulsions NOESYPRESAT (160 transitoires) et une séquence d'écho de spin Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG) avec pré-saturation (160 transitoires). L'irradiation de la résonance du solvant (eau) a été appliquée pendant le délai de pré-saturation (2, 0 s) pour tous les spectres et pour les spectres RMN 1D supprimés à l'eau également pendant le temps de mélange (0, 1 s). Les paramètres de la séquence d'impulsions, y compris l'impulsion à 90° (~ 12 µs), le décalage de fréquence d'impulsion (~ 1880 Hz), le gain du récepteur (90,5) et les puissances d'impulsion ont été optimisés sur un échantillon représentatif, puis fixés constants pour la cohorte analysée. La largeur spectrale était de 30 ppm pour les expériences NOESY et de 20 ppm pour les expériences CPMG. Les désintégrations d'induction de Fourier résultantes ont été traitées avec un élargissement de ligne exponentiel de 0, 3 Hz avant la transformation de Fourier, qui ont été collectées avec environ 32 k points de données réels.

Les ensembles de données brutes RMN 1H ont été automatiquement mis en phase, corrigés à la ligne de base et référencés au doublet de glucose α-C1H (5, 23 ppm) à l'aide du logiciel MATLAB 7.0 (MathWorks, Natick, MA). Pour réduire la variation analytique entre les échantillons, le signal d'eau résiduelle (4,67 à 4,98 ppm) a été tronqué de l'ensemble de données. La normalisation du quotient probabiliste a été effectuée sur l'ensemble de la cohorte23. L'attribution des métabolites endogènes a été faite avec un niveau de confiance élevé à l'aide de Chenomx® (Chenomx Inc., Edmonton, AB, Canada) et par référence à la littérature publiée, aux ressources en ligne et aux expériences de dopage24,25,26. Le recouplage statistique des variables27 a été utilisé pour regrouper les données du spectre RMN prétraitées en caractéristiques ou pics représentant l'abondance relative des métabolites.

Après le traitement des données RMN 1H, une analyse statistique multivariée a été effectuée à l'aide de MATLAB 7.0 et de SAS (SAS Inc, Cary, NC). Les données sur le comportement, l'ADG, le cortisol, les NEFA et l'abondance relative des métabolites identifiés ont été analysées à l'aide d'un modèle de régression linéaire à effets mixtes avec le traitement comme effet fixe, le temps comme mesure répétée soumise à l'effet aléatoire du veau et le traitement × temps interaction. Le sexe était à l'origine inclus dans le modèle avec l'interaction respective, mais cela s'est avéré insignifiant (P > 0,05) et a donc été supprimé du modèle. La structure de covariance de puissance spatiale a été sélectionnée sur la base du critère d'information bayésien le plus bas, qui tient compte de la distance inégale entre les mesures répétées. Toutes les variables et les résidus ont été testés pour la normalité, la distribution aléatoire et la moyenne de zéro. Les données pour le cortisol et les NEFA ont été transformées en log10 avant l'analyse pour normaliser la distribution. Les données comportementales ont été utilisées pour calculer le pourcentage d'observations de chaque comportement pour chaque animal et chaque jour, puis les données ont été transformées à l'aide de la racine carrée arc sinus avant l'analyse statistique. Les différences entre les moyennes de traitement ont été calculées à chaque instant en utilisant des comparaisons par paires.

L'analyse en composantes principales (ACP) sur les spectres normalisés a été utilisée pour identifier les spectres inhabituels potentiels (valeurs aberrantes) et détecter des modèles ou des tendances évidents dans les profils de métabolites28. Aucune valeur aberrante n'a été détectée, puis une deuxième analyse PCA a été effectuée avec l'abondance relative des 26 métabolites identifiés à chaque instant pour détecter le regroupement des groupes de traitements après avoir tracé les composants principaux. Une analyse discriminante orthogonale des moindres carrés partiels (OPLS-DA) a été utilisée pour discriminer les animaux entre les groupes de traitement (classification supervisée). Ces modèles OPLS-DA identifient les spectres ou l'abondance des métabolites qui permettent d'affecter chaque animal à un groupe de traitement particulier. Les modèles OPLS-DA générés ont été soumis à 1000 tests de permutation de validation croisée pour évaluer la validité des modèles supervisés28,29,30,31. Les modèles OPLS-DA ont été générés à partir de l'ensemble des spectres normalisés RMN 1H et des 26 métabolites identifiés pour déterminer si un ensemble de données était plus efficace pour discriminer les animaux entre les groupes de sevrage. La capacité prédictive des modèles OPLS-DA a été mesurée par la valeur Q230.

Aucune différence significative (P > 0,05 ; données non présentées) n'a été trouvée entre les traitements dans la biomasse des pâturages verts ou secs au début (2130 ± 217 et 555 ± 67 kg de MS, respectivement) ou à la fin (1753 ± 105 et 668 ± 47 kg de MS , respectivement) du procès. Le poids corporel à j 0 et j 14 ne différait pas (P > 0,05) entre les traitements (données non présentées). L'ADG global était plus élevé (P = 0,014) pour les veaux NW (1,05 ± 0,079 kg/j) que pour les veaux W (0,74 ± 0,084 kg/j). L'interaction traitement × jour (P < 0,001) indique que les veaux W ont perdu du poids entre j 0 et j 2 tandis que les veaux NW ont pris du poids pendant cette période (P = 0,06 ; Fig. 1). L'ADG entre j 2 et j 7 était plus élevé chez les veaux W que chez les veaux NW (P < 0,05) et l'effet inverse a été trouvé entre j 7 et j 14 (P < 0,05 ; Fig. 1). Tous les comportements ont montré une interaction traitement × jour (P < 0,001 ; Fig. 2). Les veaux W et NW ont passé un temps similaire pour chaque activité sur j − 2 et − 1 (P > 0,10). En revanche, les veaux W ont passé moins de temps à paître que les veaux NW à j 0 (P < 0,05), j 1 (P = 0,06) et j 7 (P < 0,05) mais plus à j 2 (P < 0,05). Les veaux W ont passé moins de temps à ruminer et plus de temps à vocaliser et à marcher que les veaux NW aux jours 0, 1 et 2 (P < 0,05 ; Fig. 2). Il n'y avait pas de différences de comportement (P > 0,05) entre les veaux W et NW au jour 14, sauf pour un temps plus court passé à téter les mères et à marcher plus longtemps en W par rapport aux veaux NW, respectivement (P < 0,05).

Taux de croissance des veaux Angus sevrés et non sevrés. Le sevrage a eu lieu au jour 0. W est l'effet principal du sevrage ; D est l'effet principal de Day par rapport au sevrage. †, *, **, *** les valeurs au cours de la journée diffèrent ou avaient tendance à différer entre les groupes de traitement (P ≤ 0,10, P ≤ 0,05, P ≤ 0,01, P ≤ 0,001).

Comportement des veaux de boucherie Angus sevrés et non sevrés par rapport au moment du sevrage (le jour 0 était après le sevrage). W est l'effet principal du sevrage ; D est l'effet principal de Day par rapport au sevrage. †, *, **, *** les valeurs au cours de la journée diffèrent entre les groupes de traitement (P ≤ 0,10, P ≤ 0,05, P ≤ 0,01, P ≤ 0,001).

Une interaction sevrage × jour a été observée pour les concentrations plasmatiques de cortisol (P < 0,05) et NEFA (P < 0,001 ; Fig. 3). Les veaux W avaient tendance à avoir une plus grande concentration de cortisol à j 1 (P < 0,10) et 2 (P < 0,01) par rapport aux veaux NW mais aucune différence entre les groupes n'a été observée à j 7 et j 14 (P > 0,10). Les concentrations plasmatiques d'AGNE étaient plus élevées (P < 0,01) chez les veaux W que chez les veaux NW aux jours 1, 2 et 7 (P < 0,05), sans différence à j 0 et j 14 (P > 0,10 ; Fig. 3) .

Concentration sanguine de cortisol et d'acides gras non estérifiés (AGNE) pour les veaux de boucherie Angus sevrés et non sevrés par rapport au moment du sevrage au jour 0 (prélèvement sanguin avant sevrage). W est l'effet principal du sevrage ; D est l'effet principal de Day par rapport au sevrage. †, *, **, *** les valeurs au cours de la journée diffèrent entre les groupes de traitement (P ≤ 0,10, P ≤ 0,05, P ≤ 0,01, P ≤ 0,001).

Au total, 26 métabolites ont été identifiés à partir des spectres RMN 1H (Figs. 4, 5 et 6). La concentration relative des métabolites pour les veaux NW n'a pas changé avec le temps (P > 0,05) alors que tous les métabolites ont changé avec le temps pour les veaux W (P < 0,05). Des différences entre les veaux NW et W sont apparues après le sevrage pour 24 des 26 métabolites. Les exceptions étaient l'histidine AA et la glutamine qui n'ont pas montré d'interaction traitement × jour (P > 0,05). Certains métabolites ont montré la plus grande différence entre les groupes de sevrage à j 1 et j 2 et d'autres à j 14 (Figs. 4, 5 et 6). Les veaux sevrés présentaient une moindre abondance de tyrosine et une plus grande abondance d'isoleucine par rapport aux veaux NW à j 1 ou j 2 (P < 0,10) sans différence à j 0, j 7 et j 14 (P > 0,10). La bétaïne était plus élevée chez les veaux W que chez les veaux NW aux jours 2 et 7 (P < 0,05 ; Fig. 6). L'abondance relative des autres métabolites était plus élevée pour W par rapport aux veaux NW uniquement à j 7 ou j 14, ou à la fois j 7 et j 14, y compris un groupe d'AA (valine, alanine, thréonine, leucine, lysine, thréonine), allantoïne, acétate et glycoprotéine; et une abondance plus faible chez les veaux W par rapport aux veaux NW pour les VLDL/LDL et les lipides insaturés (P < 0,05). Un autre groupe de métabolites a montré une plus grande abondance relative chez les veaux W par rapport aux veaux NW du j 1 ou du j 2 au j 14, notamment la phénylalanine, le glutamate, la créatinine, la créatine, la créatine phosphate, le glucose, le 3-hydroxybutyrate et le 3-hydroxyisobutyrate (P < 0,10 ; Figures 4, 5, 6).

Concentration relative des métabolites plasmatiques des veaux de boucherie Angus sevrés et non sevrés par rapport au moment du sevrage au jour 0 (prélèvement sanguin avant sevrage). W est l'effet principal du sevrage ; D est l'effet principal de Day par rapport au sevrage. †, *, **, *** les valeurs au cours de la journée diffèrent entre les groupes de traitement (P ≤ 0,10, P ≤ 0,05, P ≤ 0,01, P ≤ 0,001).

Les parcelles PCA non supervisées avec les 26 métabolites identifiés comme prédicteurs sur la Fig. 7 représentent la première composante principale (PC1, axe X) qui représente autant de variabilité dans les données que possible tracées par rapport à la deuxième composante principale (PC2, Y -axe). Le PC2 représente la plus grande variance possible des données sous la contrainte qu'il est orthogonal à la composante précédente. La variance expliquée par les deux premiers PC était de plus de 50 % pour n'importe quel jour par rapport au sevrage (Fig. 7). Avant le sevrage (j 0), l'ACP n'a pas montré de discrimination évidente entre les veaux NW et W en fonction de leurs métabolomes comme le montre le chevauchement des deux groupes de veaux (Fig. 7A). Au jour 1 après le sevrage, l'ACP montrait une séparation entre les veaux NW et W (Fig. 7B). Cette séparation est restée évidente à j 2 (Fig. 7C), j 7 (Fig. 7D) et j 14 (Fig. 7E).

Analyse en composantes principales des spectres RMN 1H de veaux Angus non sevrés (cercles ouverts) et sevrés (cercles fermés) (A) immédiatement avant le sevrage brutal, (B) d 1, (C) d 2, (D) d 7, et (E) j 14 après le sevrage. Les ellipses servent à mettre en évidence l'absence de regroupement à j 0 et le regroupement des groupes non sevré (contour pointillé) et sevré (contour plein) à des jours différents après le sevrage.

Un diagramme de dispersion OPLS-DA multi-vecteur supervisé utilisant l'ensemble du spectre de chaque échantillon a également mis en évidence les différences dans le métabolome sanguin des veaux en fonction du temps et de l'état de sevrage (Fig. 8). Le métabolome sanguin était nettement altéré au j 1 après sevrage qui s'est poursuivi jusqu'au j 14 après sevrage. La séparation croissante entre les veaux W et NW avec le temps indiquait que le métabolome continuait à diverger avec l'augmentation du temps après le sevrage.

Stabilité des métabotypes des veaux Angus en fonction du temps et du groupe de traitement de sevrage (veaux sevrés ou non sevrés). Graphique des scores du modèle OPLS bidimensionnel (2 composants prédictifs et 5 composants orthogonaux) dérivés des spectres RMN 1H du plasma de veaux Angus (point dans le temps, bleu foncé à rouge) non sevrés (cercles ouverts) et sevrés (cercles fermés) . Les points de temps sont d 0 (violet), 1 (bleu), 2 (vert), 7 (orange) et 14 (rouge) après le sevrage.

Des modèles discriminatoires distincts ont ensuite été créés pour chaque jour de collecte de sang et en utilisant soit l'ensemble du spectre RMN 1H, soit les 26 métabolites identifiés (tableau 1). À j 0, la valeur Q2 indiquait que l'OPLS-DA n'avait aucune validité prédictive quant à savoir si les veaux appartenaient aux groupes NW ou W (tableau 1). Les valeurs Q2 pour les jours 1 à 14 étaient > 0,40, ce qui a confirmé que l'OPLS-DA pouvait faire la distinction avec précision entre les veaux NW et W en utilisant à la fois le spectre entier et l'abondance relative des métabolites (tableau 1). Les prédictions utilisant les métabolites semblaient fonctionner légèrement mieux que l'ensemble du spectre en raison du Q2 légèrement plus élevé. Des tests de permutation aléatoire ont confirmé que tous les modèles étaient capables de différencier les groupes de traitement après le changement de statut de sevrage.

La présente étude visait à caractériser l'effet du sevrage brutal sur le métabolome sanguin des veaux de boucherie mesuré à l'aide de la RMN 1H et étayé par des mesures traditionnelles du stress et de l'équilibre énergétique tels que l'ADG, le cortisol, l'AGNE et le comportement. L'ACP à chaque date d'échantillonnage a été réalisée pour évaluer le regroupement potentiel des veaux dans un groupe W ou NW selon le métabolome comme méthode de classification non supervisée. Cette analyse a confirmé que le sevrage avait des effets majeurs sur la fonction métabolique pour permettre la séparation des groupes basée uniquement sur le métabolome sanguin. Ces résultats ont été confirmés à l'aide de la classification supervisée (OPLS-DA), qui a montré qu'une discrimination précise peut être obtenue soit en utilisant l'ensemble du spectre RMN, soit les métabolites identifiés. De plus, les analyses PCA et OPLS-DA ont démontré que le métabolome des veaux W et NW ne différait pas avant le sevrage, mais une nette divergence des groupes existait depuis le moment du sevrage. Il s'agit de la première étude publiée pour évaluer les changements dans le métabolome sanguin des veaux de boucherie après le sevrage au meilleur de la connaissance des auteurs. Les différences dans le métabolome sanguin entre les veaux NW et W n'ont pas été expliquées par la biomasse totale du pâturage ou la biomasse verte disponible, qui était similaire pour les deux groupes. Par conséquent, les modifications métaboliques observées chez les veaux W sont probablement dues à une combinaison de facteurs de stress physiologiques et psychologiques, au type de nutriments consommés et à des modifications de la fonction métabolique résultant de l'arrêt de la consommation de lait après la séparation physique du veau de la mère, arrêt de l'allaitement, suppression du soutien social de la mère et changement d'organisation sociale2,4,32. Il est important de noter que les veaux de la présente étude étaient âgés de 5 à 6 mois et que le développement du réticulorumen devrait être complété avec des aliments solides disponibles à cet âge33. Cependant, les veaux tétaient encore au cours de la présente étude, ce qui suggère qu'une partie de l'énergie et des nutriments consommés provenait du lait maternel. Le lait consommé contourne le rumen pour être digéré dans la caillette et absorbé dans le tractus gastro-intestinal inférieur33. La réduction de la concentration plasmatique relative de VLDL/LDL et de lipides insaturés chez les veaux W du jour 0 au jour 14 peut refléter la réduction brutale de l'apport en matières grasses du lait et la dépendance à l'apport de fourrage. Les fourrages ont une très faible teneur en matières grasses (~ 1 % de la MS) alors que le lait bovin a une teneur élevée en matières grasses d'environ 30 % de la MS33.

Contrairement au déclin à long terme des lipides, les différences marquées entre les veaux W et NW au cours de la première semaine après le sevrage dans la présente étude pourraient refléter des changements physiologiques dus aux hormones de stress. Des recherches antérieures ont conclu que le stress du sevrage était aigu et de courte durée (jusqu'à 48 h) si les conditions s'y prêtaient2. Les résultats de la présente étude pour l'ADG, le cortisol et le comportement (vocalisation, marche et broutage) appuient cette observation car ces variables sont revenues aux valeurs de pré-sevrage au jour 7, en accord avec les études précédentes19. Une cortisolémie élevée influence un large éventail de processus physiologiques chez les bovins, notamment le métabolisme34,35 et la fonction immunitaire5,6,36. Dans la présente étude, la concentration de NEFA, de bétaïne et de 3-hydroxybutyrate a également culminé à j 2 après le sevrage mais est restée élevée jusqu'à j 7 et 14, respectivement. En revanche, le cortisol et les comportements indicatifs de stress étaient déjà revenus aux valeurs pré-sevrage au jour 7. Une élévation des NEFA, de la bétaïne et du 3-hydroxybutyrate chez les bovins reflète généralement une augmentation de la lipolyse et de la mobilisation des graisses corporelles qui peuvent être causées par le stress. glucocorticoïdes, forte demande énergétique ou bilan énergétique négatif2,37. Les veaux W ont perdu du poids au jour 2 après le sevrage, mais les veaux NW et W ont pris du poids par la suite, ce qui indique qu'il n'y avait pas de bilan énergétique négatif. Par conséquent, la découverte que les veaux W avaient un ADG inférieur par rapport aux veaux NW suggère un effet médié par le cortisol sur l'utilisation de l'énergie ou un défi nutritionnel dû à un apport nutritionnel inférieur, ou les deux.

Les tendances temporelles de l'abondance des NEFA pour les veaux W différaient nettement de celles des lipides, ce qui suggère que ces composés ne partagent pas la même voie métabolique bien qu'ils fassent tous deux partie du métabolisme des lipides. Cette spéculation est étayée par l'absence d'effet de l'augmentation de la concentration en matières grasses dans le lait de remplacement sur les AGNE et les triglycérides sanguins des veaux38. De plus, il n'y avait pas de corrélation entre les NEFA et les lipides dans la présente étude (P > 0,05 ; données non présentées). Par conséquent, les lipides mesurés par RMN 1H peuvent provenir de sources alimentaires alors que les NEFA peuvent provenir de la mobilisation des graisses.

La bétaïne est un donneur de méthyle qui participe au métabolisme des protéines et des lipides, améliore la capacité antioxydante à protéger les cellules du stress et possède des propriétés osmorégulatrices dans les cellules39. Chez les vaches laitières en transition, la production de bétaïne a augmenté en cas de bilan énergétique négatif, entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de NEFA et de 3-hydroxybutyrate pour soutenir la production d'énergie via la lipolyse lorsque la concentration plasmatique de glucose a diminué40. De plus, la supplémentation en bétaïne pendant les périodes de stress thermique a amélioré la production de lait chez les bovins laitiers41,42 ainsi que la croissance et le dépôt de graisse chez les bovins de boucherie43,44. Il est considéré comme probable que les veaux W de la présente étude aient augmenté la production de bétaïne pour améliorer la lipolyse et l'oxydation des triglycérides et ainsi fournir l'énergie nécessaire à la réponse au stress du sevrage. Cependant, les résultats actuels diffèrent des vaches laitières en lactation car les veaux n'étaient pas en bilan énergétique négatif et la concentration de glucose augmentait chez les veaux W par rapport aux veaux NW, contrairement aux vaches laitières en transition.

L'abondance relative de la tyrosine a diminué chez les veaux W au cours des 2 premiers jours suivant le sevrage dans la présente étude, ce qui suggère que la tyrosine a également joué un rôle important dans la réponse au stress au sevrage. La tyrosine est un précurseur de plusieurs neurotransmetteurs de la voie des catécholamines impliquées dans la réponse au stress, notamment la dopamine, la norépinéphrine et l'épinéphrine45,46,47. On suppose que la réponse au stress aigu au sevrage a augmenté la demande et l'utilisation de la tyrosine, entraînant une réduction de sa concentration dans le sang. Cependant, les recherches sur le rôle de la tyrosine dans la réponse au stress des bovins sont rares et d'autres recherches sont nécessaires pour tirer des conclusions plus éclairées.

Les glycoprotéines sont des protéines de phase aiguë qui augmentent avec l'inflammation, l'infection, le stress et les traumatismes48. L'augmentation de l'abondance relative de la glycoprotéine chez les veaux W par rapport aux veaux NW peut avoir reflété la réponse générale au stress des veaux W au sevrage brutal. Cependant, les protéines de phase aiguë ne sont généralement pas spécifiques et il n'est pas clair si les glycoprotéines mesurées par RMN sont les mêmes que celles mesurées par d'autres techniques telles que ELISA ou la chromatographie. Néanmoins, ces résultats sont importants car ils démontrent le potentiel de la métabolomique sanguine pour mesurer plusieurs métabolites qui indiquent différentes réponses et voies métaboliques.

Contrairement aux métabolites qui semblaient refléter le stress aigu du sevrage, d'autres métabolites atteignaient leur plus grande concentration relative à j 14 tels que la valine, l'alanine, la leucine, la lysine, la créatinine, la créatine, la créatine phosphate, l'acétate et le glucose. Il est suggéré que ces métabolites reflètent une modification de la fonction métabolique due à un changement de régime alimentaire, à un stress chronique ou aux deux. Le fait qu'aucun changement significatif du métabolome des veaux NW ne se soit produit au fil du temps dans la présente étude suggère que ces métabolites reflètent les ajustements métaboliques des veaux W. Cependant, la présente étude n'a mesuré le métabolome qu'à 14 jours après le sevrage et il serait intéressant de mesurer les métabolites pendant une période plus longue après le sevrage pour déterminer si ces changements sont le résultat de changements métaboliques à long terme avec l'arrêt de la consommation de lait ou , alternativement, des ajustements métaboliques à court terme ou une conséquence de la réponse au stress aigu.

L'augmentation nette et soutenue du glucose circulant des veaux W par rapport aux veaux NW pourrait être interprétée comme reflétant une augmentation de la gluconéogenèse soit en raison de la réponse au stress ou des ajustements métaboliques pour produire plus d'énergie à partir des acides gras volatils ruminaux et des AA gluconéogéniques plutôt qu'à partir du lait, ou les deux. D'une part, les glucocorticoïdes favorisent le métabolisme glucogénique pendant le stress grâce à la mobilisation des réserves de glycogène dans le foie et les muscles45,49,50,51. Cependant, les comportements de cortisol et de stress ont culminé à j 2 après le sevrage et sont revenus aux valeurs pré-sevrage à j 7 alors que le glucose a culminé à j 14 dans la présente étude. En revanche, le taux de gluconéogenèse augmente avec le passage du stade pré-ruminant au stade ruminant1. Tous les veaux de la présente étude ont consommé des pâturages de qualité moyenne et, par conséquent, on s'attendait à ce que le glucose alimentaire soit minime. La gluconéogenèse dans le foie peut être soutenue par le propionate absorbé par le rumen, le lactose, le lactate et les AA glucogéniques tels que l'alanine et la glutamine1, et la valine, l'isoleucine et la thréonine47. L'alanine, la valine et la thréonine semblent avoir soutenu la gluconéogenèse dans la présente étude augmentant à d 14 comme le glucose. Le propionate n'a pas été identifié dans les spectres RMN bien que l'acétate ait montré une forte augmentation à j 7 et 14. Cependant, le lactate, la glutamine et l'isoleucine n'ont montré aucune différence entre les veaux W et NW à j 7 ou j 14.

L'acétate est un AGV produit en plus grande proportion lors de la fermentation de régimes riches en fourrage dans le rumen où il est absorbé dans la circulation sanguine52. Par conséquent, la plus grande abondance d'acétate chez les veaux W par rapport aux veaux NW au jour 7 et au jour 14 pourrait être due à une consommation plus élevée de fourrage et de fibres chez les veaux W (substituant en partie le lait). Après absorption, l'acétate peut être converti en 3-hydroxybutyrate, oxydé via le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) ou utilisé pour la synthèse des acides gras53. Cependant, la concentration d'acétate n'a pas culminé en même temps que le 3-hydroxybutyrate dans la présente étude.

La tendance temporelle du 3-hydroxybutyrate des veaux W dans la présente étude était intéressante car elle culminait à j 2 mais restait élevée jusqu'à j 14. Ce métabolite peut provenir soit d'une oxydation incomplète des acides gras lors de la lipolyse, soit de la conversion de l'acétate lors de l'absorption de le rumen54. Par conséquent, il est possible que les tendances observées chez les veaux W reflètent les deux processus métaboliques, avec une plus grande abondance de 3-hydroxybutyrate au cours des 2 premiers jours après le sevrage reflétant une oxydation hépatique incomplète des acides gras (AGNE) mobilisés lors de la réponse au stress aigu. L'abondance relative de 3-hydroxybutyrate aurait alors pu être maintenue par la conversion de l'acétate absorbé dans le rumen en raison de l'augmentation de la consommation de fourrage. Ceci est étayé par les résultats d'études antérieures qui ont démontré que le 3-hydroxybutyrate augmentait pendant les périodes de forte demande énergétique ou de bilan énergétique négatif chez les vaches laitières post-partum ou les veaux après le transport et le sevrage37,55,56. Il est important de noter que la contribution relative des différentes voies métaboliques aux tendances observées et à l'abondance des métabolites circulants ne peut pas être mesurée avec la conception expérimentale de la présente étude. Il est également possible que d'autres métabolites reflètent également l'interaction entre plusieurs voies métaboliques telles que le glucose, la créatine, la phénylalanine, le glutamate et le 3-hydroxyisobutyrate.

La créatine, la créatine phosphate et la créatinine des veaux W étaient au maximum différentes des veaux NW à j 14. Ces métabolites sont essentiels au métabolisme énergétique du ruminant pour stocker et recycler l'énergie. Des taux élevés de créatine kinase, de créatine et de créatinine sont associés à une dégradation musculaire excessive, à des lésions musculaires pendant les périodes d'activité physique accrue ou inhabituelle et au stress45,46,47. La créatine est l'une des principales sources d'énergie pour les tissus cérébraux et les muscles squelettiques pendant l'activité physique, qui est convertie en phosphate de créatine par l'enzyme créatine kinase et stockée comme une riche source d'énergie47. Cette réaction est réversible et ainsi la créatine phosphate peut être convertie en créatine pour produire de l'énergie (ATP), et la créatine peut ensuite être convertie en créatinine dans une réaction irréversible qui est un produit final inactif du métabolisme musculaire excrété dans l'urine47,57. Pour cette raison, la créatinine est souvent utilisée comme indicateur de la protéolyse et de la masse musculaire corporelle, et diminue généralement dans le sang en même temps que l'augmentation du 3-hydroxybutyrate et de l'AGNE et avec une réduction du glucose chez les vaches laitières post-partum qui perdent leur PC avec un bilan énergétique négatif58, 59. Cependant, ces changements observés chez les vaches laitières sont en contraste avec les résultats chez les veaux sevrés de la présente étude où les trois métabolites ont augmenté à j 14 après le sevrage. Les veaux W de la présente étude ont montré une augmentation de l'activité physique immédiatement après le sevrage à j 1 et j 2 mais ont diminué à j 7 et j 14, en accord avec les études précédentes9,19. Par conséquent, l'abondance accrue de créatine et de créatinine des veaux W à j 14 ne semble pas être expliquée par l'activité physique, les indicateurs comportementaux de stress, le cortisol ou les NEFA. Il est possible que la production de créatine et le stockage du phosphate de créatine se poursuivent après une période de stress aigu ou d'activité physique intense entraînant une élévation « chronique » de ces métabolites. Cependant, cette dernière hypothèse ne peut être confirmée par les données de la présente étude et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si des changements aussi profonds et à long terme dans le métabolisme énergétique et protéique sont le résultat d'un stress aigu antérieur entraînant une élévation chronique de la créatine et de la créatinine ou aux changements métaboliques dus à l'arrêt de la consommation de lait. Quoi qu'il en soit, les veaux W semblaient avoir été dans une situation catabolique jusqu'au j 14 avec à la fois une protéolyse et une lipolyse se produisant, comme en témoignent les concentrations relatives élevées de créatine, de créatinine, de 3-hydroxybutyrate, de glucose et de certains AA.

L'allantoïne a augmenté à j 7 et j 14 chez les veaux W par rapport aux veaux NW dans la présente étude. L'allantoïne est l'un des dérivés puriques qui augmente avec le flux de protéines microbiennes du rumen et avec l'apport de MO60, et elle est également impliquée dans le cycle de l'urée et excrétée dans les urines47. De plus, l'allantoïne a été suggérée comme biomarqueur du stress oxydatif chronique, de la maladie et de la sénescence chez les bovins et les humains61,62. Le stress chronique n'était pas évident dans la présente étude, et il est supposé que la plus grande concentration d'allantoïne de W par rapport aux veaux NW est le résultat d'une plus grande consommation d'aliments solides et d'une activité microbienne ruminale après l'arrêt de la consommation de lait. Cependant, la prise alimentaire n'a pas été mesurée dans la présente étude et des recherches supplémentaires sont donc nécessaires pour confirmer cette hypothèse. De même, les raisons de l'augmentation soutenue de la valine, de l'alanine, de la thréonine, de la leucine, de la lysine, de la phénylalanine et du glutamate chez les veaux W jusqu'au j 14 sont difficiles à expliquer dans la présente étude car l'apport total en protéines n'a pas été mesuré (du lait et des pâturages) . La concentration de N fécal mesurée les mêmes jours de prélèvement sanguin en tant qu'indicateur de l'apport en protéines n'a montré aucune différence entre les veaux W et NW à aucun moment avec une moyenne globale de 1,12 ± 0,033 et 1,15 ± 0,032% de MS pour les veaux W et NW, respectivement (données non présentées ; P > 0,05). Cela pourrait impliquer que le flux total de protéines vers le tractus gastro-intestinal inférieur n'était pas différent entre les veaux W et NW.

Des recherches antérieures qui mesuraient les métabolites dans le sang ont été entreprises chez des veaux nourris avec des substituts de lait qui n'ont pas subi le stress de la séparation de la mère comme dans la présente étude. De plus, la quantité de lait a été progressivement réduite dans la plupart des études précédentes avec des veaux laitiers63 et de boucherie64 et ces études ont été réalisées dans de petits enclos où les animaux ne peuvent pas exprimer pleinement leurs comportements de stress tels que marcher sur de longues distances. Par exemple, l'arrêt du lait de remplacement n'a montré aucun effet sur le glucose ou les AGNE dans le sang64,65, et a augmenté le glucose, l'acétate, le propionate et le butyrate, et une diminution des AGNE63. Fait intéressant, le 3-hydroxybutyrate a augmenté après le sevrage dans toutes les études ci-dessus et il est convenu que ce métabolite provient de la conversion de l'acétate et du butyrate dans l'épithélium ruminal en raison d'une plus grande consommation d'aliments solides fermentés dans le rumen des veaux sevrés63. Une étude avec des veaux de boucherie au pied au pâturage qui ont été placés dans des enclos au sevrage a produit des résultats similaires à la présente étude, où les NEFA et le 3-hydroxybutyrate ont augmenté après le sevrage bien que le glucose et la créatine kinase n'aient pas été affectés3 contrairement à la présente étude. Il est important de noter que cette dernière étude n'avait pas de groupe témoin NW comme la présente étude. Un examen des effets du sevrage sur les veaux a conclu que le glucose circulant produisait des résultats incohérents d'une étude à l'autre, mais les causes de ces écarts n'étaient pas identifiées2.

La présente étude a confirmé que la métabolomique sanguine est une plate-forme solide pour étudier et comprendre les changements métaboliques résultant d'interactions complexes résultant du stress et des changements alimentaires. La combinaison de la RMN 1H à haut débit et des statistiques avancées est une combinaison puissante qui génère une grande quantité d'informations biologiques. Le domaine de la métabolomique peut apporter une contribution importante à l'amélioration de la compréhension des changements métaboliques complexes. Cela pourrait faciliter le développement de stratégies qui améliorent la gestion, la performance et le bien-être des animaux de production. Par exemple, des suppléments pour veaux au sevrage pourraient être formulés avec une forte concentration de précurseurs des métabolites nécessaires à la gluconéogenèse ou à la réponse au stress comme la tyrosine. De plus, les besoins nutritionnels des veaux sevrés pourraient être gérés à l'aide de nouvelles technologies pour fournir des quantités et des types de suppléments ciblés66. Ces approches peuvent également être intégrées à des stratégies qui réduisent l'activité physique telles que le sevrage de la cour, le contact avec la clôture ou le sevrage en deux étapes qui sont connus pour réduire la réponse au stress et la dépense énergétique8,9.

En conclusion, plusieurs métabolites clés ont montré des changements spectaculaires chez les veaux jusqu'au j 14 après le sevrage, reflétant des changements marqués dans le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines dus à la fois au stress et au changement de régime. Les changements métaboliques dus au stress semblaient de courte durée étant les plus marqués au jour 2 après le sevrage, tandis que les changements métaboliques à plus long terme étaient observés jusqu'au jour 14 après le sevrage. Les changements drastiques à court terme du métabolisme lipidique des veaux W se sont traduits par une forte augmentation des NEFA et de la bétaïne en tant que donneur de méthyle pour faciliter l'oxydation des lipides. Le métabolite 3-hydroxybutyrate semble être impliqué dans les modifications à court et à long terme du métabolisme des lipides, culminant à j 2 et restant élevé jusqu'à j 14 après le sevrage. Des changements à long terme du métabolisme des lipides ont été mis en évidence par une concentration plus faible de LDL/VLDL et de lipides insaturés, qui étaient les plus évidents au jour 14 après le sevrage et pourraient être le résultat d'un changement de régime alimentaire suite à l'arrêt de la consommation de lait. Le changement métabolique le plus important associé au métabolisme des glucides était l'augmentation significative de la concentration de glucose dans le plasma des veaux W jusqu'au jour 14, qui pourrait être due à une augmentation de la gluconéogenèse. De plus, une forte augmentation de l'acétate observée aux jours 7 et 14 pourrait refléter une plus grande fermentation des aliments solides dans le rumen, ce qui peut également avoir contribué à une abondance élevée et soutenue du 3-hydroxybutyrate des veaux W. Des modifications du métabolisme des protéines ont été mises en évidence par une augmentation de plusieurs AA et de l'allantoïne jusqu'au jour 14. Enfin, des modifications profondes à long terme du métabolisme énergétique des tissus musculaires périphériques et cérébraux se sont traduites par une forte augmentation de la concentration relative de créatine circulante, de créatine phosphate et créatinine chez les veaux W jusqu'au j 14. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les changements métaboliques à long terme des veaux après le sevrage sont un changement permanent du métabolisme ou un changement transitoire dû à un stress aigu ou chronique, et si les concentrations de métabolites retour aux valeurs d'avant sevrage.

Les données sont disponibles sur demande raisonnable auprès de l'auteur correspondant.

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Nous remercions le Dr Ian Luck pour ses conseils d'expert sur la RMN 1H et MP Lipscombe, Mme J. Lipscombe et Mme S. Steedman pour la gestion et les soins des animaux. Nous remercions également le Dr Augusto Imaz pour la préparation des chiffres, M. Allan Lisle pour ses conseils statistiques et le professeur émérite Alan Bell pour ses commentaires constructifs sur une première version de l'article. JGSC a été soutenu par le programme CNPq Science sans frontières (Brésil) et BCK a été soutenu par la Fondation CAPES (ministère de l'Éducation du Brésil), le professeur Luciano A. Gonzalez a été soutenu par le McCaughey Memorial Trust et le legs Nancy Roma Paech. L'étude a été en partie financée par le legs Nancy Roma Paech au professeur Michael J. D'Occhio.

L'étude a été financée par le legs Nancy Roma Paech, le McCaughey Memorial Trust et l'Université de Sydney.

Institut d'agriculture de Sydney et École des sciences de la vie et de l'environnement, Faculté des sciences, Université de Sydney, Camden, NSW, 2570, Australie

Luciano A. Gonzalez, Julia GS Carvalho, Bruno C. Kuinchtner & Michael J. D'Occhio

Département de reproduction animale, Faculté de médecine vétérinaire et des sciences animales, Université de São Paulo, São Paulo, SP, Brésil

Julia GS Carvalho & Pietro S.Baruselli

Laboratoire d'écologie des pâturages naturels (LEPAN), Université fédérale de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brésil

Bruno C. Kuinchtner

Kolling Institute of Medical Research, Northern Medical School, Université de Sydney, St Leonards, NSW, 2065, Australie

Anthony C.Dona

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Correspondance à Luciano A. González.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

González, LA, Carvalho, JGS, Kuinchtner, BC et al. La métabolomique plasmatique révèle des changements majeurs dans le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines chez les veaux de boucherie sevrés brutalement. Sci Rep 13, 8176 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35383-2

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Reçu : 07 avril 2023

Accepté : 17 mai 2023

Publié: 20 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35383-2

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