ChatGPT

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Diriger un programme de dépistage de drogues, c'est comme organiser un énorme cocktail et écouter les débats. Dans les cocktails, il y a tellement de bavardages, mais seulement quelques conversations significatives. De même, dans les programmes de criblage de médicaments, de faibles interactions médicament-cible sont largement plus nombreuses que les cas de liaison de haute affinité.

Imaginez si vous deviez écouter chaque partie des plaisanteries d'un cocktail. Ce serait sûrement fastidieux. Maintenant, considérez à quel point il serait pire d'évaluer chaque interaction médicament-cible dans un dépistage médicamenteux typique. Pourquoi, cela épuiserait même l'auditeur le plus patient - le système d'intelligence artificielle (IA) typique.

Malheureusement, les systèmes d'IA conventionnels mettent beaucoup de temps à passer au crible les données sur les interactions entre les candidats-médicaments et les cibles protéiques. La plupart des systèmes d'IA calculent la structure tridimensionnelle de chaque protéine cible à partir de sa séquence d'acides aminés, puis utilisent ces structures pour prédire avec quelles molécules médicamenteuses elle interagira. L'approche est exhaustive, mais lente.

Pour faire avancer les choses, des chercheurs du MIT et de l'Université Tufts ont mis au point une approche informatique alternative basée sur un type d'algorithme d'IA connu sous le nom de grand modèle de langage. Ces modèles - un exemple bien connu est ChatGPT - peuvent analyser d'énormes quantités de texte et déterminer quels mots (ou, dans ce cas, les acides aminés) sont les plus susceptibles d'apparaître ensemble. Le grand modèle de langage développé par l'équipe MIT/Tufts est connu sous le nom de ConPLex. Il peut faire correspondre des protéines cibles avec des molécules médicamenteuses potentielles sans avoir à effectuer l'étape de calcul intensif de calcul des structures des molécules.

Des détails sur ConPLex sont apparus le 8 juin dans PNAS, dans un article intitulé "L'apprentissage contrasté dans l'espace du langage protéique prédit les interactions entre les médicaments et les cibles protéiques". ConPLex peut tirer parti des progrès réalisés dans les modèles de langage protéique pré-entraînés (« PLex ») et utiliser un coembedding contrastif ancré dans une protéine (« Con ») pour surpasser les approches de pointe.

"ConPLex atteint une grande précision, une large adaptabilité aux données invisibles et une spécificité contre les composés leurres", ont écrit les auteurs de l'article. "Il fait des prédictions de liaison basées sur la distance entre les représentations apprises, permettant des prédictions à l'échelle de bibliothèques de composés massives et du protéome humain."

Les chercheurs ont ensuite testé leur modèle en criblant une bibliothèque d'environ 4 700 molécules de médicaments candidats pour leur capacité à se lier à un ensemble de 51 enzymes appelées protéines kinases.

Parmi les meilleurs résultats, les chercheurs ont choisi 19 paires médicament-protéine à tester expérimentalement. Les expériences ont révélé que sur les 19 hits, 12 avaient une forte affinité de liaison (dans la gamme nanomolaire), alors que presque toutes les nombreuses autres paires médicament-protéine possibles n'auraient aucune affinité. Quatre de ces paires se sont liées avec une affinité sub-nanomolaire extrêmement élevée (si forte qu'une infime concentration de médicament, de l'ordre de parties par milliard, inhibera la protéine).

Alors que les chercheurs se sont principalement concentrés sur le criblage de médicaments à petites molécules dans cette étude, ils travaillent maintenant à appliquer cette approche à d'autres types de médicaments, tels que les anticorps thérapeutiques. Ce type de modélisation pourrait également s'avérer utile pour exécuter des cribles de toxicité de composés médicamenteux potentiels, afin de s'assurer qu'ils n'ont pas d'effets secondaires indésirables avant de les tester sur des modèles animaux.

"Ce travail répond au besoin d'un dépistage in silico efficace et précis de candidats-médicaments potentiels", a déclaré Bonnie Berger, chercheuse au MIT et l'un des principaux auteurs de la nouvelle étude. "[Notre modèle] permet des écrans à grande échelle pour évaluer les effets hors cible, la réorientation des médicaments et la détermination de l'impact des mutations sur la liaison des médicaments."

"Une partie de la raison pour laquelle la découverte de médicaments est si chère est qu'elle a des taux d'échec élevés", a noté Rohit Singh, chercheur au MIT et l'un des principaux auteurs de l'étude. "Si nous pouvons réduire ces taux d'échec en disant d'emblée que ce médicament ne fonctionnera probablement pas, cela pourrait grandement contribuer à réduire le coût de la découverte de médicaments."

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